Claude
Milczący bohater komunikuje się czynami; chce przede wszystkim przetrwać i dotrzeć do Cataliny.
Przez całą grę nie wypowiada ani słowa. To nie oszczędność na dubbingu — milczenie tworzy pustą przestrzeń, w którą może wejść gracz.
Catalina
Dawna partnerka Claude'a zdradza go podczas pierwszego napadu i staje się główną siłą kartelu.
Zdrada następuje w pierwszej minucie, jeszcze przed rozpoczęciem gry. Cała dalsza fabuła jest odpowiedzią na ten moment.
Salvatore Leone
Boss mafii z Portland początkowo daje pracę, a później zaczyna postrzegać Claude'a jako zagrożenie.
Przykład działania całego Liberty City: dopóki jesteś użyteczny, jesteś rodziną. Gdy możesz stać się niebezpieczny, stajesz się problemem.
8-Ball
Ekspert od materiałów wybuchowych z poparzonymi dłońmi, który pomaga Claude'owi tuż po ucieczce z transportu więźniów.
Jedyna postać, która niczego od Claude'a nie chce i go nie zdradza. W świecie pełnym podwójnych gier jest wyjątkiem.
Maria i Asuka
Żona Salvatorego i szefowa Yakuza. To one przenoszą Claude'a z Portland na drugą wyspę.
Maria ratuje Claude'a, a zarazem wpędza go w kolejny kłopot — co w tej grze jest typowym schematem.
Donald Love
Magnat medialny ze Staunton, który zleca najbardziej osobliwe zadania w grze.
Przy tej postaci gra po raz pierwszy otwarcie żartuje z samej siebie.